O DNA humano parece um código impossível de explorar por completo. São bilhões de pares de bases organizados em uma sequência na qual uma alteração minúscula pode mudar o funcionamento de uma célula. Testar cada possibilidade em laboratório seria impraticável. Agora, pesquisadores recorreram à inteligência artificial para fazer algo diferente: simular, uma por uma, praticamente todas essas mudanças e tentar descobrir quais realmente merecem ser investigadas.
O problema estava escondido nas partes mais difíceis do DNA
O genoma humano possui aproximadamente 3 bilhões de pares de bases. Em cada posição, uma letra química pode ser substituída por outra, criando bilhões de possíveis variantes de uma única letra.
Fazer experimentos biológicos com todas elas seria inviável. Foi por isso que o Google DeepMind decidiu atacar o problema por outro caminho.
A empresa apresentou o AlphaGenome Atlas, uma gigantesca base de dados que reúne previsões sobre o impacto molecular de mais de 9 bilhões de substituições possíveis em uma única letra do genoma humano de referência.
O tamanho do resultado dá uma ideia da escala: o conjunto ocupa aproximadamente 1 petabyte de armazenamento, mais de 30 vezes o tamanho da base de dados associada ao AlphaFold.
Mas existe um detalhe ainda mais importante. O objetivo não é olhar para uma variante e afirmar que determinada pessoa desenvolverá uma doença.
A pergunta é mais específica: o que muda dentro de uma célula quando uma determinada letra do DNA é alterada?
Isso se torna especialmente complicado fora dos genes responsáveis pela produção de proteínas. Apenas cerca de 2% do genoma codifica diretamente proteínas. O restante inclui regiões que ajudam a controlar quando, onde e quanto determinados genes são ativados.
Em vez de procurar no escuro, a IA ajuda a escolher onde olhar
O AlphaGenome já era capaz de analisar sequências de até 1 milhão de pares de bases e prever diferentes sinais biológicos, incluindo expressão gênica, processamento de RNA, acessibilidade da cromatina e interações tridimensionais no genoma.
Em avaliações publicadas, o modelo igualou ou superou referências em 25 de 26 testes relacionados aos efeitos de variantes.
O Atlas leva essa ideia para uma escala muito maior. Em vez de esperar que um pesquisador forneça uma variante específica, a DeepMind calculou antecipadamente o possível impacto de praticamente todas as substituições de uma letra.
Para organizar esse enorme volume de informação, foi criado o AlphaGenome Variant Impact (AVI) score, uma pontuação que tenta indicar quanto uma determinada alteração pode modificar processos moleculares.
O sistema também combina informações do AlphaGenome com o AlphaMissense, modelo desenvolvido pela DeepMind para estudar alterações que afetam proteínas.
Na prática, isso pode transformar uma busca gigantesca em uma lista muito menor de candidatos.
Em um estudo envolvendo o Broad Institute e uma doença rara relacionada ao gene DNM1, o sistema apontou uma variante que poderia criar um local incorreto de processamento do RNA. Experimentos posteriores confirmaram o efeito previsto.
Em outro trabalho, pesquisadores da Universidade de Exeter analisaram dados genômicos de mais de 54 mil participantes do UK Biobank e conseguiram reduzir 526 variantes candidatas a apenas quatro especialmente interessantes para investigação.
O mapa é gigantesco, mas ainda não é a resposta
É justamente aqui que está a principal limitação do projeto.
O AlphaGenome Atlas não realizou 9 bilhões de experimentos biológicos. Ele produziu 9 bilhões de previsões computacionais, baseadas em padrões aprendidos a partir de dados experimentais.
Uma pontuação elevada, portanto, não significa automaticamente que uma variante provoque uma doença. Ela funciona principalmente como um sinal para indicar ao pesquisador onde vale a pena concentrar esforços.
Essa diferença é fundamental porque uma previsão precisa ser testada no mundo real. Laboratórios ainda precisam confirmar se o efeito realmente acontece em células e organismos.
O trabalho específico sobre o Atlas ainda é apresentado como preprint, enquanto o AlphaGenome, modelo que sustenta a ferramenta, já possui publicação revisada por pares na Nature.
A comparação mais natural é com o AlphaFold, que transformou previsões sobre estruturas de proteínas em uma ferramenta científica de enorme alcance.
Agora, a DeepMind tenta fazer algo semelhante com uma questão ainda mais ampla: se uma única letra entre bilhões for modificada, o que começa a funcionar de maneira diferente dentro de nossas células?
O Atlas não encerra essa investigação. Ele pode, porém, ajudar os pesquisadores a descobrir mais rapidamente onde vale a pena procurar a próxima resposta.
