Cientistas da Universidade Stanford, nos Estados Unidos, conseguiram transplantar organoides corticais humanos para camundongos geneticamente modificados para nascer praticamente sem córtex cerebral. O tecido humano sobreviveu, cresceu e estabeleceu conexões funcionais com o cérebro e a medula espinhal dos animais.
O objetivo não é criar camundongos com características humanas. Segundo os pesquisadores, o experimento, acompanhado por um comitê externo de ética, pode oferecer uma nova ferramenta para investigar transtornos do neurodesenvolvimento atualmente sem cura.
Os resultados foram publicados na revista Nature e podem contribuir para estudos sobre condições como esquizofrenia, epilepsia, formas profundas de autismo e paralisia cerebral.
Estudar um cérebro humano vivo é um enorme desafio
Uma das principais dificuldades da neurociência está na impossibilidade de observar diretamente, em condições experimentais, o desenvolvimento de um cérebro humano vivo.
Cientistas conseguem cultivar células e pequenos tecidos cerebrais em laboratório. Esses modelos, porém, não recebem todas as conexões, sinais químicos e estímulos presentes dentro de um organismo.
Também não reproduzem completamente o crescimento das células em um cérebro real.
“Não é possível estudar comportamentos humanos complexos em uma placa”, explicou o psiquiatra Sergiu Pașca, responsável pelo novo estudo.
Para superar parte dessas limitações, sua equipe começou há alguns anos a combinar organoides humanos com o sistema nervoso de animais.
Experimento anterior revelou um problema
Em 2022, Pașca e seus colegas implantaram organoides corticais humanos no cérebro de ratos recém-nascidos.
Parte do tecido utilizado havia sido produzida a partir de células de pacientes jovens com síndrome de Timothy, uma doença genética rara associada a autismo grave e maior vulnerabilidade à epilepsia e à esquizofrenia.
A técnica permitiu aos pesquisadores identificar alterações moleculares relacionadas à doença e posteriormente encontrar um possível candidato a tratamento.
Mas havia uma limitação importante.
Os neurônios dos roedores amadurecem muito mais rapidamente do que os humanos. Dentro do cérebro do animal, os dois tipos de células acabavam competindo por espaço e conexões.
A solução encontrada pela equipe foi radical: criar um animal praticamente sem córtex.
Camundongos nasceram com apenas 2% do tecido cortical
Os pesquisadores desenvolveram geneticamente uma linhagem de camundongos incapaz de formar o córtex cerebral e grande parte do hipocampo, região importante para funções como a formação de memórias.
Isso significava retirar do desenvolvimento aproximadamente metade do volume cerebral esperado.
Depois de anos de trabalho, os cientistas conseguiram produzir animais saudáveis que apresentavam apenas cerca de 2% do tecido cortical normal. Eles foram chamados de camundongos “apallial”.
Surpreendentemente, à primeira vista, eram difíceis de distinguir de animais normais.
Existiam algumas diferenças. Os camundongos apresentavam uma forma de caminhar ligeiramente mais cautelosa e maior dificuldade para lembrar ambientes novos que haviam conhecido recentemente.
Seu comportamento também variava mais entre indivíduos.
Mesmo assim, os animais continuavam capazes de realizar diversas atividades. Para os pesquisadores, isso demonstra a enorme plasticidade do sistema nervoso durante as primeiras etapas do desenvolvimento.
Quando determinadas estruturas estão ausentes desde muito cedo, outras regiões podem assumir parte de suas funções.
Organoides humanos tinham cerca de 100 mil células
Os pesquisadores produziram os organoides corticais a partir de células da pele fornecidas por doadores saudáveis que consentiram com sua utilização.
Essas células foram transformadas em células-tronco pluripotentes induzidas, conhecidas como iPS. Posteriormente, elas foram diferenciadas para formar neurônios e pequenos tecidos semelhantes ao córtex humano.
Entre um e dois meses depois do início de seu desenvolvimento, cada organoide continha aproximadamente 100 mil células.
Os tecidos foram então implantados cirurgicamente nas cavidades cerebrais ampliadas e preenchidas por líquido dos camundongos apallial.
Os animais tinham apenas dois dias de vida no momento do procedimento.
O momento do transplante foi fundamental
A idade extremamente precoce dos camundongos não foi escolhida por acaso.
Durante as primeiras etapas do desenvolvimento, o cérebro apresenta elevada plasticidade e está especialmente preparado para estabelecer novas conexões.
Segundo Pașca, realizar o transplante muito mais tarde reduziria drasticamente essa capacidade porque as chamadas janelas críticas de plasticidade já estariam se fechando.
Nesse ambiente, os organoides humanos encontraram espaço para crescer sem enfrentar a mesma competição observada nos experimentos anteriores.
Mais importante: as células humanas não permaneceram isoladas.
O tecido implantado desenvolveu conexões funcionais com outras estruturas do cérebro dos camundongos e até com sua medula espinhal.
A técnica oferece aos cientistas uma nova maneira de observar como neurônios humanos amadurecem e interagem dentro de um sistema nervoso vivo.
O próximo passo será utilizar esses modelos para compreender melhor o que acontece quando determinadas alterações genéticas prejudicam o desenvolvimento do cérebro. A expectativa é que, no futuro, eles também possam ajudar a testar possíveis tratamentos para doenças neurológicas que hoje continuam extremamente difíceis de estudar.
[ Fonte: ABC ]
