Uma das maiores dificuldades no combate ao câncer não é apenas destruir as células tumorais. Em muitos casos, o próprio tumor consegue criar ao seu redor um ambiente que dificulta a ação das defesas do organismo.
Pesquisadores da Universidade de Adelaide, na Austrália, desenvolveram uma estratégia para tentar mudar essa situação por dentro. A tecnologia utiliza nanopartículas capazes de transportar RNA mensageiro (mRNA) e outras moléculas diretamente para determinadas células imunológicas presentes nos tumores.
O objetivo é reprogramá-las para que deixem de favorecer o câncer e passem a ajudar o sistema imunológico a atacá-lo.
Algumas células de defesa podem acabar protegendo o tumor
O estudo, publicado na Science Advances, concentra-se nos chamados macrófagos associados a tumores.
Normalmente, macrófagos são componentes importantes do sistema imunológico. Eles participam da defesa contra microrganismos, removem células danificadas e ajudam a coordenar respostas inflamatórias.
Dentro de alguns tumores, porém, parte dessas células pode assumir características imunossupressoras.
Em vez de favorecer uma resposta contra o câncer, elas contribuem para criar um microambiente que dificulta a entrada e a atividade dos linfócitos T, uma das principais armas do organismo contra células cancerosas.
A proposta dos cientistas foi transformar esses macrófagos em uma espécie de fábrica capaz de produzir sinais que chamam células T para dentro do tumor.
Como funcionam as nanopartículas
A tecnologia utiliza nanopartículas lipídicas, estruturas minúsculas capazes de transportar moléculas para o interior das células.
É um conceito semelhante ao utilizado para entregar RNA mensageiro em outras aplicações biomédicas.
Neste caso, as partículas carregam dois componentes principais.
O primeiro é o resiquimod, uma molécula capaz de estimular determinadas vias do sistema imunológico. O segundo é um mRNA com instruções para produzir CXCL9.
Essa substância funciona como um sinal químico capaz de favorecer o recrutamento de linfócitos T citotóxicos CD8+, especializados em reconhecer e destruir células anormais.
Mas transportar essas moléculas não era suficiente. Os pesquisadores também precisavam garantir que elas chegassem às células certas.
Um sistema para encontrar seu alvo dentro do tumor
Os cientistas revestiram as nanopartículas com anticorpos direcionados contra TREM2, uma proteína encontrada em determinados macrófagos imunossupressores associados aos tumores.
Com isso, as partículas passaram a atingir preferencialmente essas células.
Experimentos realizados em laboratório mostraram que a estratégia aumentou a entrega do mRNA aos macrófagos desejados e reduziu sua entrada nas próprias células cancerosas.
Uma vez no interior dos macrófagos, começava uma ação dupla.
O resiquimod ajudava a reduzir suas características imunossupressoras, enquanto o mRNA fornecia instruções para que produzissem CXCL9 e ajudassem a atrair células T.
Células foram efetivamente reprogramadas
Nos experimentos in vitro, as nanopartículas direcionadas ao TREM2 produziram os resultados mais expressivos.
Os pesquisadores observaram uma redução de aproximadamente 2,5 vezes na expressão de ARG1, um marcador associado ao comportamento imunossupressor dos macrófagos.
Ao mesmo tempo, a expressão de NOS2, relacionada a um perfil mais inflamatório, aumentou 89,5 vezes.
A produção de CXCL9 também cresceu.
Os cientistas então decidiram verificar se a mesma estratégia funcionaria dentro de um organismo vivo.
Tumores cresceram menos em camundongos
O tratamento foi testado em camundongos com tumores de mama do modelo 4T1.
Depois de três doses, os pesquisadores observaram redução do crescimento dos tumores e aumento significativo da quantidade de CXCL9 em seu interior.
Nos animais que receberam as nanopartículas direcionadas ao TREM2, a concentração dessa molécula foi aproximadamente quatro vezes maior do que no grupo de controle.
Outro resultado chamou a atenção.
A proporção de macrófagos com características imunossupressoras caiu 63,2% dentro dos tumores.
Também houve aumento na presença e na atividade dos linfócitos T citotóxicos.
Combinação com outras imunoterapias também foi testada
Os pesquisadores combinaram a tecnologia com tratamentos que atuam sobre dois conhecidos pontos de controle do sistema imunológico: PD-L1 e CTLA-4.
A combinação não provocou uma redução adicional significativa do tamanho dos tumores nesse modelo.
Mesmo assim, ocorreram mudanças imunológicas.
A quantidade de linfócitos T auxiliares e citotóxicos dentro dos tumores aumentou. Também houve crescimento das células T de memória central nos linfonodos associados ao tumor, algo que pode estar relacionado a respostas imunológicas mais duradouras.
Ainda está longe de chegar aos pacientes
Apesar dos resultados promissores, a pesquisa continua em estágio pré-clínico.
Os cientistas avaliaram possíveis efeitos adversos no fígado, pulmões, baço e rins dos animais e observaram uma tolerância geral favorável. Ainda assim, questões como inflamação sistêmica e toxicidade de longo prazo precisam ser estudadas com muito mais profundidade.
Também será necessário descobrir se os resultados observados em camundongos podem ser reproduzidos de maneira segura em seres humanos.
Por enquanto, o trabalho funciona como uma prova de conceito: nanopartículas e mRNA podem ser utilizados não apenas para atacar diretamente um tumor, mas para tentar modificar o ambiente que o protege.
Se futuras pesquisas confirmarem a estratégia, uma das armas contra o câncer poderá ser justamente transformar células que antes ajudavam o tumor em ferramentas para combatê-lo.
[ Fonte: Wired ]
